Características de la enfermedad. El síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) se caracteriza por los típicos rasgos craneofaciales en la infancia que consiste en "apariencia griega casco guerrero de la nariz (el puente de la nariz ancha continua en la frente), microcefalia, frente alta con glabela prominente, hipertelorismo ocular, epicanto, altamente cejas arqueadas, filtrum corto, gacha la boca, micrognatia y orejas mal formadas con los hoyos / etiquetas. Todos los individuos afectados tienen deficiencia prenatal de inicio del crecimiento seguida por el retraso del crecimiento postnatal y el subdesarrollo con hipotonía muscular. Retraso del desarrollo o discapacidad intelectual de grado variable está presente en todos. Las convulsiones ocurren en 50% al 100% de los niños con WHS. Otros hallazgos incluyen anomalías esqueléticas (60% -70%), defectos congénitos del corazón (~ 50%), pérdida de la audición (en su mayoría conductores) (> 40%), malformaciones del tracto urinario (25%), y las anomalías estructurales del cerebro (33%) .
Diagnóstico / testing. El diagnóstico de WHS es sugerido por la apariencia facial característica, retraso del crecimiento, retraso psicomotor y convulsiones y se confirma mediante la detección de una deleción de la región del síndrome de Wolf-Hirschhorn crítica (WHSCR, en el cromosoma 4p16.3 y entre el 1,4 y el 1,9 Mb de la terminal 4p). Convencionales de análisis del G-bandas citogenéticas (de rutina y de alta resolución) detecta aproximadamente el 50% -60% de las realizadas en el WHS, hibridación in situ fluorescente (FISH) utilizando una sonda de WHSCR detecta más del 95% de las supresiones en WHS. La mayoría (~ 55%) de los individuos tienen una eliminación sin otras anomalías citogenéticas (una "supresión pura" llamada), el resto tienen un hallazgo citogenético más complicados como anillo cromosoma 4, 4p mosaicismo, o derivado de un cromosoma 4 como resultado de una translocación balanceada. microarrays cromosómico (CMA) puede detectar todas las deleciones en la actualidad se conoce de la WHSCR y puede determinar si la supresión es "puro" o parte de un desequilibrio más complejas con mayor precisión que cualquiera de FISH o análisis convencional G de banda solo.
Gestión. Tratamiento de las manifestaciones: El tratamiento incluye: la rehabilitación del lenguaje, del habla y terapia de comunicación y señal, ácido valproico para las crisis de ausencia atípica, las benzodiazepinas para el estado epiléptico, "alimentador de Haberman," la alimentación por sonda, y / o gastrostomía para la alimentación de las dificultades. Atención estándar se recomienda para anomalías esqueléticas, anomalías oftalmológicas, defectos congénitos del corazón, y pérdida auditiva.
Vigilancia Sistemática de seguimiento para supervisar la rehabilitación y el tratamiento según sea necesario.
La asesoría genética. WHS es causada por la eliminación de la WHSCR del cromosoma 4p16.3 por uno de varios mecanismos genéticos. Alrededor del 50% al 60% de las personas con WHS tiene una deleción de novo puro de 4p16 y un 40% -45% tiene una translocación desequilibrada tanto con la supresión de 4p y una trisomía parcial de un brazo del cromosoma diferente. Estas translocaciones desequilibradas pueden ser de novo o heredada de un padre con un reordenamiento equilibrado. El resto tienen otros reordenamientos complejos, con una deleción 4p16.3 (por ejemplo, un anillo de 4). Los riesgos a los miembros de la familia depende de los mecanismos de origen de la eliminación. Las pruebas prenatales es posible que las familias en las que se conoce uno de los padres sea portador de un reordenamiento cromosómico participación 4p16.3.
Diagnóstico
Diagnóstico clínico:
El diagnóstico de síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) es sugerida por la apariencia facial característica, retraso del crecimiento, retraso psicomotor y convulsiones y se confirma mediante la detección de una deleción de la región de Wolf-Hirschhorn crítica (WHCR) (cromosoma 4p16.3) .
Típica de los rasgos faciales. El aspecto facial de los individuos con los cambios WHS con la edad, mostrando un patrón típico en cada período de [Battaglia et al 2000]. Los rasgos faciales incluyen la "apariencia griega casco guerrero de la nariz (el puente de la nariz ancha continua en la frente) reconocibles en todos los individuos desde el nacimiento hasta la infancia y cada vez menos evidentes en la pubertad. Otras características craneofaciales son microcefalia, frente alta con glabela prominente, hipertelorismo ocular, epicanto, altamente cejas arqueadas, filtrum corto, gacha la boca, micrognatia y orejas mal formadas con los hoyos / etiquetas [Battaglia et al, 1999a, 1999b Battaglia et al, Battaglia et al 2000, Battaglia y 2000 Carey, Battaglia et al 2008], deficiencia de crecimiento prenatal de inicio es seguido por el retraso del crecimiento postnatal en todos los individuos afectados.
Retraso del desarrollo o discapacidad intelectual de grado variable está presente en todos. La hipotonía muscular y el subdesarrollo, sobre todo de las extremidades inferiores, se observa en todos los individuos afectados.
Pruebas
El análisis citogenético. Convencional G-bandas estudios citogenéticos detectar una deleción en la porción distal del brazo corto de un cromosoma 4 por banda 4p16.3 en aproximadamente el 50% -60% de las personas con WHS.
Muchas personas (~ 55%) tienen una deleción sin otras anomalías citogenéticas (el llamado "supresión pura"). Sin embargo, el G-bandas estudios de citogenética o FISH, por sí sola no puede revelar otras alteraciones genómicas complejas que ayudan a determinar el tipo de reordenamiento que lleva a la supresión 4p16.3. Alrededor del 40% -45% de los individuos afectados tienen una translocación desequilibrada tanto con la supresión de 4p y una trisomía parcial de un brazo del cromosoma diferente. Estas translocaciones desequilibradas pueden ser de novo o heredada de un padre con un reordenamiento equilibrado. Las personas restantes tienen otros reordenamientos complejos, con una deleción 4p16.3 (por ejemplo, un anillo de 4) [del Sur y otros 2008a].
Pruebas de genética molecular
Gene. Supresión de la región el síndrome de Wolf-Hirschhorn crítica (en 4p16.3 a ~ 1,4-1,9 Mb de la terminal) es la única causa conocida del síndrome de Wolf-Hirschhorn.
Pruebas clínicas
Supresión análisis de la duplicación detecta cambios en el número de copias de una región o de todo el genoma:
FISH (hibridación in situ fluorescente). PESCADO usando una sonda WHSCR detecta más del 95% de las supresiones en WHS. Sin embargo, el G-bandas estudios de citogenética o FISH, por sí sola no puede revelar otras alteraciones genómicas complejas que ayudan a determinar el tipo de reordenamiento que lleva a la supresión 4p16.3. microarrays cromosómico (CMA) de tecnología, así como FISH y / o G-bandas estudios citogenéticos que sean necesarias para la caracterización completa de la reordenación cromosómica asociada con la supresión 4p16.3 Sur [et al 2008a]. Tenga en cuenta:
localización de la sonda es importante como una sonda que queda fuera de la WHSCR puede dar un resultado falso negativo.
Si un equipo de la sonda subtelomeric se utiliza, deleciones intersticiales pueden no ser detectados.
Supresión análisis de la duplicación dirigidos a 4p16.3. Una variedad de métodos pueden dirigirse a la región que abarca el WHSCR para detectar y definir el alcance de la eliminación.
Supresión análisis de la duplicación cromosómica de microarrays (CMA). En todo el genoma CMA (por ejemplo, aCGH) puede detectar la supresión, la extensión de la eliminación, translocaciones desequilibradas, y otros arreglos complejos. Una combinación de CMA, el pescado y / o G-bandas estudios citogenéticos que sean necesarias para la caracterización completa del reordenamiento cromosómico.
Tabla 1. Resumen de las pruebas utilizadas en el síndrome de Wolf-Hirschhorn
Reordenamiento Tipo de prueba detecta la frecuencia de mutación de detección por tipo de prueba una disponibilidad de prueba
Citogenética de eliminación de análisis u otros reordenamientos complejos que conducen a la supresión de 4p16.3 ~ 50% -60% Clínica
Supresión /
la duplicación
análisis de dos PESCADO Supresión de WHSCR en 4p16.3> 95% Clínica
Dirigido a 4p16.3 Supresión de WHSCR en 4p16.3> 95%
microarrays de análisis cromosómico Extensión de la supresión de 4p16.3 u otros reordenamientos complejos que conducen a la supresión de 4p16.3> 95% Clínica
Prueba de disponibilidad se refiere a la disponibilidad en el Directorio de GeneTests laboratorio. GeneReviews designa una prueba molecular genética como clínicamente disponible sólo si la prueba está en la lista en el Directorio de GeneTests de laboratorio, ya sea un laboratorio de EE.UU. CLIA con licencia o un laboratorio clínico no estadounidenses. GeneTests no verifica la información presentada por laboratorio o garantizar ningún aspecto de la licencia de un laboratorio o el rendimiento. Los médicos deben comunicarse directamente con los laboratorios para verificar la información.
1. La capacidad del método de ensayo utilizado para la detección de una mutación que está presente en el gen se indica
2. Pruebas que identifica deleciones / duplicaciones no son fácilmente detectables por los análisis de la secuencia de ADN genómico, una variedad de métodos que incluyen la PCR cuantitativa, la PCR de largo alcance, de amplificación múltiplex sonda ligadura-dependiente (MLPA), o el análisis objetivo de microarrays cromosómica (gen / segmento específico ) pueden ser utilizados. Un análisis completo de microarrays cromosómicas que detecta deleciones / duplicaciones de todo el genoma puede también incluir este gen / segmento. Ver GH matriz.
Estrategia de ensayo
Para confirmar o establecer el diagnóstico de un caso índice
Los estudios convencionales de citogenética para detectar deleciones grandes y más complejos reordenamientos citogenética (cromosoma en anillo, translocaciones desequilibradas cromosoma)
análisis FISH para detectar pequeñas deleciones implican la WHSCR.
En todo el genoma CMA para detectar deleciones implican la WHSCR o desequilibrios resultantes de más reordenamientos complejos asociados con la supresión 4p16.3, como lo demuestra translocaciones desequilibradas
El diagnóstico prenatal y el diagnóstico genético de preimplantación (PGD) para los embarazos de alto riesgo requiere la determinación previa de una translocación balanceada en uno de los padres.
Nota: Es la política de GeneReviews para incluir aplicaciones clínicas de las pruebas disponibles de los laboratorios que figuran en el Directorio de GeneTests laboratorio; inclusión no reflejan necesariamente la aprobación de estos usos por el autor (s), director (s), o el revisor (s ).
Genéticamente relacionados (alélicas) Trastornos
No fenotipos distintos de los mencionados en este GeneReview están asociados con la supresión de la WHSCR en 4p16.3.
Descripción clínica
De Historia Natural
Aunque se pensaba que los trastornos por separado, el síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) y el síndrome de Pitt-Rogers-Danks (PRDS) ahora son reconocidas como formas de la misma síndrome [Battaglia et al 2001]. PRDS fue descrito en 1984 en cuatro personas (dos de los cuales son hermanas) con retraso del crecimiento intrauterino, talla baja, microcefalia, un rostro característico, discapacidad intelectual, y convulsiones. Doce años más tarde, Clemens et al [1996] se describe una microdeleción distal 4p idéntica a la observada en individuos con WHS en dos individuos previamente no declarada, así como en los hermanos en el informe original. La similitud en el tamaño de la WHS y regiones PRDS crítica en combinación con las similitudes fenotípicas de estos síndromes sugiere que PRDS y WHS representan el espectro clínico asociado a un síndrome único.
Clásico WHS. La Tabla 2 resume la frecuencia de los hallazgos clínicos asociados con WHS.
Tabla 2. La frecuencia de hallazgos clínicos en el Síndrome de Wolf-Hirschhorn
Los resultados de frecuencia
Rasgos faciales característicos (véase el Diagnóstico Clínico)
RCIU / retraso del crecimiento postnatal
Discapacidad intelectual
Hipotonía
Disminución de masa muscular
Convulsiones y / o distintivo alteraciones del EEG
dificultades en la alimentación de más de 75%
Cambios en la piel (hemangioma, mármol, piel seca)
Anomalías esqueléticas
asimetría craneofacial
Ptosis
Anormal de los dientes
Anticuerpo subsidiaria del 50% -75%
Defectos de audición
Defectos del corazón
Los ojos / defectos del nervio óptico
El labio leporino y paladar hendido
defectos del tracto genitourinario
anomalías estructurales del cerebro
Estereotipias (lavado de manos / aleteo, mecerse) 25% -50%
Anomalías de las siguientes:
• Hígado
• la vesícula biliar
• Tripa
• Diafragma
• Esófago
• Pulmón
Aorta • <25%
Desde Battaglia y Carey [2000], Battaglia et al [2001], Battaglia et al [2008]
retraso del crecimiento postnatal. La mayoría de las personas con WHS han marcado retraso del crecimiento intrauterino, baja estatura, y el aumento lento de peso más adelante en la vida a pesar de energía y proteínas adecuadas ingesta [Battaglia et al, 1999a, 1999b Battaglia et al, Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2008]. gráficos específicos de crecimiento han sido recientemente se fabrican para niños desde el nacimiento hasta la edad de cuatro años [Antonio et al 2008]. En todos los individuos afectados, excepto aquellos con ciertas translocaciones desequilibradas críptica, la circunferencia de la cabeza es menor que el segundo percentil Sur [et al 2008c].
La discapacidad intelectual. Aunque comúnmente se afirma que los individuos con WHS tener graves o discapacidad intelectual profunda no desarrollar el habla, y tener conocimientos mínimos de comunicación, la experiencia reciente ha identificado una gama más amplia de capacidades intelectuales en los individuos con WHS. Battaglia et al [2008] encontraron que el grado de discapacidad intelectual fue leve en 10%, moderada en 25%, y grave / profunda en el 65%. Así, un tercio de las personas afectadas tenían una discapacidad leve a moderada. El lenguaje expresivo, aunque limitado a los sonidos guturales o bisílabos en la mayoría de las personas, se encontraba en el nivel de oraciones simples en el 6%. Comprensión parece estar limitado a un contexto específico. La intención de comunicar parece estar presente en la mayoría de las personas con WHS y mejora con el tiempo con la extensión del repertorio de gestos. En un estudio preliminar reciente, Fischer et al [2008] observan puntos fuertes en el razonamiento verbal y cuantitativo, mientras que los perfiles de comportamiento adaptable señaló puntos fuertes en el ámbito de socialización.
Alrededor del 10% de los individuos afectados logran el control del esfínter durante el día, generalmente entre las edades de ocho y 14 años. A la edad de dos a 12 años, aproximadamente el 45% de las personas afectadas a pie, ya sea de forma independiente (25%) o con el apoyo (20%) [Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2008]. Alrededor del 30% de los niños llegan a cierto grado de autonomía con la comida (10% de auto-alimentación), vestirse y desvestirse (20%), y las tareas simples del hogar. Lenta pero constante mejora se ha observado en el tiempo en todos los individuos con WHS, estos individuos alcanzan los hitos más avanzados de lo que se propuso.
Las convulsiones ocurren en el 50% -100% de los niños con WHS [Battaglia et al, 1999a, 1999b Battaglia et al, Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2009]. Edad de inicio varía entre tres y 23 meses con un pico de incidencia alrededor de seis a 12 meses. Las convulsiones son ya sea unilateral o tónico clónicas, con o sin generalización secundaria, o generalizadas tónico-clónicas desde el inicio, con frecuencia son provocados por la fiebre y puede ocurrir en grupos y por último más de 15 minutos.
Otros tipos de crisis descritas en unos pocos individuos son espasmos tónicos, convulsiones mioclónicas y crisis parciales complejas [Battaglia y Carey 2005]. El estado epiléptico se produce en hasta un 50% de los individuos. ausencias atípicas desarrollar entre las edades de uno a seis años en un tercio de los niños [Battaglia et al 2009] una.
Las convulsiones pueden ser difíciles de controlar en algunos individuos durante los primeros años, pero si se trata adecuadamente tienden a desaparecer con la edad. Convulsiones pasar por dos años de edad a 13 años de hasta el 55% de los individuos [Battaglia et al 2009].
Distintivo electroencefalográfica (EEG) han encontrado anomalías en el 90% de las personas con WHS [Battaglia et al 2009].
dificultades en la alimentación puede ser causado por hipotonía y / u oral hendiduras faciales relacionados con dificultad en la succión, deglución mal coordinada con la aspiración consecuente, y / o reflujo gastroesofágico. El reflujo gastroesofágico, aunque transitorio en niños sanos, por lo general persiste en niños con WHS y los resultados de retraso en el desarrollo y las enfermedades respiratorias.
Esqueléticas que se encuentran anomalías en el 60% -70% de las personas con WHS [Battaglia et al, 1999a, 1999b Battaglia et al, Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2008] incluyen cifosis / escoliosis con formato incorrecto cuerpos vertebrales, costillas accesorio o fundido, pie zambo, y dividir la mano [Shanske et al 2010].
Anomalías oftalmológicas. Exodeviation, obstrucción nasolagrimal, ojos o coloboma del nervio óptico e hipoplasia foveal son las manifestaciones oculares más comunes de WHS [Battaglia et al 2001, Chen-Wu y col 2004, Battaglia et al 2008]. hipoplasia del párpado, que requieren injertos de piel, en ocasiones se ha observado [Battaglia et al 2001]. El glaucoma puede ser difícil de tratar.
anomalías dentales. retraso en la erupción dental con la persistencia de los dientes deciduos, taurodontismo en la dentición temporal, los dientes en forma de espiga, y agenesia de algunos elementos dentales puede ser visto en más de 50% de los individuos [Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2001, Battaglia et al 2008].
Los defectos congénitos del corazón se observan en aproximadamente el 50% de las personas y no suelen ser complejos. La más frecuente es el defecto del septo atrial (27%), seguida de la estenosis pulmonar, comunicación interventricular, conducto arterioso persistente, insuficiencia aórtica y tetralogía de Fallot [Battaglia et al, 1999a, 1999b Battaglia et al, Battaglia y Carey 2000, Battaglia et otros 2008].
deficiencias de anticuerpos (deficiencia subclase IgA/IgG2; deficiencia aislada de IgA, respuesta alterada polisacárido) que se encuentran en el 69% de los niños estudiados por Hanley-López et al [1998] parecen ser responsables de infecciones recurrentes del tracto respiratorio y otitis media.
disfunción hematopoyéticas se ha informado en dos niños con WHS; disfunción progresado a citopenia refractaria en uno y con la leucemia linfoblástica aguda en el otro [Sharathkumar et al 2003].
La pérdida de audición, sobre todo del tipo de conductor, puede ser detectado en más del 40% de las personas con WHS. La pérdida auditiva neurosensorial se ha reportado en 15% de los individuos [Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2008]. Las anomalías congénitas del oído medio e interno parecen contribuir a la deficiencia auditiva [Ulualp et al 2004].
malformaciones del tracto urinario pueden ser observados en más del 30% de las personas afectadas e incluyen agenesia renal, displasia quística hipoplasia /, oligomeganephroma (definida como hipoplasia renal caracterizada por disminución del número de nefronas y la hipertrofia de todos los elementos néfricos), riñón en herradura, malrotación renal, extrofia vesical y uropatía obstructiva. Oligomeganephroma se asocia con insuficiencia renal crónica. Algunas de estas anomalías pueden estar asociados con el reflujo vesicoureteral [Battaglia y Carey 2000, Grisaru et al 2000, Battaglia et al 2008].
Hipospadias y criptorquidia se puede ver en el 50% de los hombres [Battaglia y Carey 2000].
En ausencia de útero, las gónadas racha, y aplasia del clítoris hiperplasia / se han reportado en las mujeres [Battaglia et al 2008].
Defectos estructurales del sistema nervioso central se han descrito hasta en un 80% de los afectados [Battaglia et al 2008] los individuos. Estos defectos incluyen principalmente adelgazamiento del cuerpo calloso asociada, en algunos casos, con un volumen de materia blanca difusa disminuido, la ampliación de los ventrículos laterales, corticales / atrofia subcortical, marcados o hipoplasia / agenesia de los lóbulos posteriores de ambos hemisferios del cerebelo. Otras anomalías reportadas son hipoplasia cerebral con circunvoluciones estrechas, anteriormente como arinencefalia, el acortamiento de la zona H2 del cuerno de Ammón, y distópica circunvoluciones displásicos en el cerebelo [Battaglia y Carey 2000].
Los problemas del sueño, comunes en los primeros años, puede ser fácilmente resuelto [Battaglia et al 2001].
Otros. Una gran variedad de defectos congénitos se han reportado en una minoría de individuos con WHS [Battaglia et al 2001].
Las correlaciones genotipo-fenotipo
Para explicar la gran variabilidad fenotípica de WHS, los investigadores han buscado correlaciones entre el tamaño de la deleción 4p y la gravedad de las manifestaciones clínicas.
Aunque Wieczorek et al [2000], Zollino et al [2000], y Zollino et al [2008], respectivamente, han sugerido una parcial o completa una correlación genotipo-fenotipo, algunos investigadores han concluido que no existe tal correlación [Battaglia et al, 1999a, Battaglia et al] 1999b. Meloni et al [2000] observó personas con el síndrome clásico "con grave discapacidad intelectual y una deleción submicroscópica detectado sólo por los peces, así como las personas con discapacidad leve a moderada intelectual y sin malformaciones mayores con grandes deleciones detectadas por el análisis citogenético de rutina. Estas observaciones sugieren que el tamaño de la eliminación no se correlaciona con la gravedad de los hallazgos clínicos. Algunos de los defectos estructurales asociados, incluyendo paladar hendido y defectos del corazón, son más frecuentes en personas que tienen deleciones de más de 3 Mb de longitud [Zollino et al 2008].
El fenotipo clásico pueden incluir defectos menos típico en las personas con WHS y la trisomía parcial del cromosoma a otro como resultado de una translocación balanceada.
Recientemente, se ha demostrado que la doble desequilibrios cromosómicos crípticos, inicialmente confundido con microdeleciones, causa grandes deleciones y puede ser un factor importante para explicar la variabilidad fenotípica en el síndrome de Wolf-Hirschhorn [Zollino et al 2004]. El tamaño de la deleción tiene una correlación parcial con la gravedad, pero algunos individuos son más o menos gravemente afectados que se esperaría por el tamaño de su supresión. El control apropiado crisis probablemente también afecta el grado de deterioro.
Supresión de la 4p terminal más grande que 22 a 25 megabases de longitud se asocian con un fenotipo grave que se dice que difieren de los observados en el espectro WHS [Zollino et al 2008].
Supresiones distal a la WHSCR puede ser benigno o asociado a un retraso leve en el desarrollo, retraso en el crecimiento, y posibles convulsiones, pero sin las características de diagnóstico de WHS Sur [et al 2008c].
Nomenclatura
Aunque se pensaba que los trastornos por separado, ahora se reconoce que WHS y el síndrome de Pitt-Rogers-Danks (PRDS) representan el espectro clínico asociado a un síndrome único [Battaglia et al 2001].
Prevalencia
La prevalencia de WHS se estima en aproximadamente 1:50.000 nacimientos, con un 2:1 mujer / hombre. Sin embargo, esta es probablemente una subestimación debido a errores de diagnóstico y falta de reconocimiento de las comunidades afectadas [Battaglia et al 2001] los individuos.
Diagnóstico Diferencial
Para obtener información actualizada sobre la disponibilidad de pruebas genéticas de los trastornos incluidos en esta sección, consulte GeneTests Laboratorio Directorio. -ED.
Proximal supresión 4p. Varios individuos con una deleción intersticial de 4p se han descrito. Esta supresión implica generalmente las bandas 4p12-p16, que en las proximidades de la región y excluir WHS crítica. Este trastorno se diferencia de WHS y es un discreto síndrome [Bailey et al 2010].
fenotipo WHS. El fenotipo clínico y, en particular la gestalt facial de WHS son característicos, sin embargo, algunas personas todavía pueden ser mal diagnosticados debido a las características que se solapan con los siguientes trastornos:
El síndrome de Seckel, que se caracteriza por la deficiencia de crecimiento pre y postnatal, microcefalia, pico / nariz prominente
síndrome de CHARGE, que se caracteriza por coloboma, defectos cardíacos, atresia de coanas, retraso del crecimiento y el desarrollo, anomalías genitales, y las anomalías del oído / sordera. síndrome de CHARGE está asociado con mutaciones en CDH7.
Smith-Lemli-Opitz (SLO), que se caracteriza por retraso del crecimiento pre y postnatal, microcefalia, de moderada a severa discapacidad intelectual, y múltiples malformaciones mayores y menores. Las malformaciones incluyen rasgos faciales característicos, defectos cardíacos, subdesarrollados genitales externos en los hombres, polidactilia postaxial, y 2-3 sindactilia de los dedos. SLOS es causada por la deficiencia de la enzima 7-dehidrocolesterol. Es un trastorno autosómico recesivo, el diagnóstico se basa en la sospecha clínica y la detección de la concentración sérica elevados de 7-dehidrocolesterol o niveles elevados de 7-dehidrocolesterol: la proporción de colesterol. pruebas de genética molecular de las mutaciones en el gen causante, DHCR7, está disponible.
Opitz G / síndrome de BBB, que se caracteriza por anomalías faciales (hipertelorismo ocular, frente prominente, pico de viuda, puente nasal ancho, anteversión de las fosas nasales), laringo-traqueo esofágica, defectos y anomalías genitourinarias (hipospadias, criptorquidia, y la hipoplasia / escroto bífido). Retraso del desarrollo o discapacidad intelectual y el labio leporino y / o paladar hendido están presentes en aproximadamente el 50%. Malformaciones presentes en menos del 50% de los individuos son los defectos congénitos del corazón, el ano imperforado o ectópico, y los defectos de la línea media del cerebro (malformación de Dandy-Walker y agenesia o hipoplasia del cuerpo calloso y / o vermis cerebeloso). heterogeneidad genética se ha demostrado: una forma ligada al cromosoma X es causada por mutaciones en el gen MID1 (locus Xp22.3) y una forma autosómica dominante está vinculada a 22q11.2.
El síndrome de Malpuech, que se caracteriza por retraso del crecimiento, hipertelorismo ocular, frente amplia, cejas arqueadas de alta, anomalías urogenitales y problemas de audición
El síndrome de Lowry-MacLean, que se caracteriza por retraso del crecimiento, deficiencia intelectual, paladar hendido, cardiopatía congénita y el glaucoma
El síndrome de Williams (SW), que se caracteriza por deterioro cognitivo (por lo general discapacidad intelectual leve), un perfil cognitivo específico, las características únicas de la personalidad, rasgos faciales característicos, y la enfermedad cardiovascular (arteriopatía elastina). Una serie de anomalías del tejido conectivo se observa y la hipercalcemia y / o hipercalciuria son comunes. WAS es causado por la supresión de genes contiguos de la SE región crítica (en 7q11.23) que abarca la elastina (ELN) de genes. Más del 99% de los individuos con el diagnóstico clínico de WS tiene esta supresión de genes contiguos, lo que puede ser detectado mediante hibridación in situ fluorescente (FISH). Se transmite de forma autosómica dominante. La mayoría de los casos son de ocurrencias novo.
El síndrome de Rett, un trastorno dominante ligado al cromosoma X que en las niñas se caracteriza por parto normal y el desarrollo psicomotor aparentemente normal durante los primeros seis a 18 meses de vida seguido por un breve período de estancamiento en el desarrollo a continuación, por la regresión rápida de las destrezas lingüísticas y el motor. El sello distintivo de la enfermedad es la pérdida de uso de la mano con propósito y su sustitución por movimientos repetitivos estereotipados mano. características autistas, como ataques de pánico, el bruxismo, la apnea episódica y / o hiperpnea, ataxia de la marcha y apraxia, temblores y microcefalia adquirida también pueden producirse. La enfermedad llega a ser relativamente estable, pero es probable que las niñas desarrollan la distonía y el pie y deformidades de la mano a medida que crecen. Las convulsiones ocurren en el 50% de las mujeres con el síndrome de Rett; crisis generalizadas tónico-clónicas y crisis parciales complejas son las más comunes. La incidencia de muerte súbita e inexplicable es mayor. Los varones con cariotipo 46, XY puede tener una encefalopatía neonatal severa que mueren antes de su segundo año. El diagnóstico se basa en criterios clínicos de diagnóstico establecidos para el síndrome clásico y / o ensayos moleculares del gen MECP2.
El síndrome de Angelman (AS), que se caracteriza por un retraso de desarrollo severo / discapacidad intelectual, trastornos del habla, ataxia de la marcha y / o temblores de las extremidades, y un comportamiento único, con un comportamiento inadecuado feliz que incluye frecuentes riendo, sonriendo, y excitabilidad. Microcefalia y convulsiones son comunes. El diagnóstico se basa en una combinación de características clínicas y las pruebas genéticas moleculares y / o el análisis citogenético. Consenso de criterios clínicos para el diagnóstico de AS se han desarrollado. Análisis de la metilación del ADN de padres y específica huellas en la región del cromosoma 15q11.2-q13 detecta aproximadamente el 78% de las personas con AS, incluyendo aquellos con una deleción, disomía uniparental, o un defecto de impronta, menos del 1% de los ciudadanos estén visibles citogenéticamente reordenamiento cromosómico (es decir, la translocación o inversión). análisis de la secuencia UBE3A detecta mutaciones en otros aproximadamente 11% de los individuos. En consecuencia, las pruebas de genética molecular (análisis de metilación y el análisis de la secuencia UBE3A) identifica las alteraciones en alrededor del 90% de los individuos. El restante 10% de los individuos con características fenotípicas clásicas de la EA se ven afectados como resultado de un mecanismo genético que actualmente no identificados y por lo tanto no son susceptibles de pruebas de diagnóstico.
El síndrome de Smith-Magenis (SMS), que se caracteriza por rasgos faciales característicos, retraso del desarrollo, deterioro cognitivo y trastornos conductuales. La apariencia facial se caracteriza por una cara ancha de forma cuadrada, braquicefalia, frente prominente, sinofridia, upslanting fisuras palpebrales, hundidos los ojos, puente nasal ancho, hipoplasia del tercio medio facial marcados, a corto, lleno de punta de la nariz con la altura nasal reducida, micrognatia en cambiar a la infancia prognathia relativa con la edad, y una apariencia distinta de la boca, con labios carnosos volcado superior con una "carpa" apariencia. Cognitivo y habilidades adaptativas son por lo general en el rango moderado de discapacidad intelectual. El fenotipo conductual incluye trastornos del sueño importantes, estereotipias, y conductas desadaptativas y autolesivo. La infancia se caracteriza por dificultades en la alimentación, falta de prosperar, hipotonía, siesta prolongada o la necesidad de despertar para los piensos, y el letargo generalizado. SMS es causada por una deleción intersticial del brazo corto del cromosoma 17 banda p11.2 (del17p11.2) detectables por el G-análisis citogenético en bandas y / o por fluorescencia de hibridación in situ (FISH). La supresión visibles intersticial del cromosoma 17p11.2 se puede detectar en todos los individuos con la supresión común por parte de un análisis de rutina del G-bandas siempre que la resolución es la adecuada (550 bandas o superior). pruebas de genética molecular del gen causante, Rai1, está clínicamente disponible para individuos en los que una deleción PEZ detectables ha sido excluido.
Gestión
A raíz de las evaluaciones diagnóstico inicial
Para establecer la extensión de la enfermedad en un individuo diagnosticado con el síndrome de Wolf-Hirschhorn, las evaluaciones se recomienda lo siguiente:
La medición de los parámetros de crecimiento y el trazado de curvas de crecimiento
El examen físico y neurológico
Evaluación del lenguaje cognitivo y motor de desarrollo y las habilidades sociales
Vigilia / sueño estudios vídeo-EEG-poligráfico en la infancia (principalmente en las edades 1-6 años) para detectar ataques atípicos ausencia que puede ser sutil [Battaglia y Carey 2000, Battaglia y otros, 2009]
Evaluación de los problemas de alimentación y reflujo gastroesofágico con la remisión a un equipo de disfagia
El examen físico de las anomalías esqueléticas (por ejemplo, pie zambo, escoliosis, cifosis), si las anomalías están presentes, de referencia para la evaluación de la terapia ortopédica y físico (incluida la evaluación biomecánica completa)
Oftalmología de consulta en la infancia, incluso en ausencia de anomalías manifiestas
Examen del corazón (auscultación, electrocardiograma, ecocardiografía) en la infancia
Las pruebas de inmunodeficiencia humana (sobre todo los niveles plasmáticos de Ig, subgrupos de linfocitos, y capacidad de respuesta de polisacáridos), aunque los datos limitados sobre la inmunodeficiencia en individuos con WHS están disponibles, estas pruebas deben ser considerados cuando sea clínicamente apropiado.
Completa evaluación por un otorrinolaringólogo y detección audiológica completa (auditivo del tallo cerebral respuestas evocadas) tan pronto como sea posible para permitir que las intervenciones apropiadas
La función renal al año de pruebas y la ecografía renal en la infancia para detectar anomalías estructurales renales y / o reflujo vesicoureteral [Grisaru et al 2000]
Tratamiento de las manifestaciones
La discapacidad intelectual. La inscripción en un programa de rehabilitación personalizado con atención al desarrollo del motor, la cognición, la comunicación y habilidades sociales es apropiado [Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2008]. El uso de la lengua de signos mejora las habilidades de comunicación y no inhibe la aparición del lenguaje. La intervención temprana y, más tarde, escuelas apropiadas son esenciales.
Convulsiones. Debido a que casi el 95% de las personas con síndrome de Wolf-Hirschhorn tener ataques múltiples, más a menudo se desencadena por la fiebre, y casi un tercio más tarde desarrollar valproico ausencias atípicas sensibles al ácido, es conveniente iniciar el tratamiento con ácido valproico poco después de la primera convulsión. ausencias atípicas están bien controlados sobre el ácido valproico solo o en asociación con ethosuccimide [Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2009].
bromuro de sodio se ha propuesto recientemente como tratamiento inicial para la prevención del desarrollo de estado epiléptico [Kagitani-Shimono et al, 2005].
Clónicos, tónico-clónicas, la ausencia o el estado epiléptico mioclónico puede ser bien controlada por las benzodiacepinas por vía intravenosa (diazepam) [Battaglia y Carey 2005, Kagitani Shimono-et al, 2005].
Debido a que las personas con WHS han distintivo electroencefalográfica (EEG) anomalías no necesariamente asociadas con las convulsiones [Battaglia et al 2009]. Parece necesarias para retirar los medicamentos antiepilépticos en personas que no han experimentado ataques de cinco años.
Dificultades en la alimentación. Terapia de alimentación con la atención a las habilidades motoras orales también es apropiado. Técnicas especiales de alimentación o de dispositivos como el "alimentador de Haberman" se puede utilizar para alimentar a un bebé hipotónico o niño sin paladar hendido o con un paladar hendido antes de la reparación quirúrgica.
Alimentación por sonda nasogástrica en individuos con mal coordinados tragar.
El reflujo gastroesofágico se debe abordarse de manera estándar.
En un estudio, casi el 44% de las personas con WHS se manejaron con gastrostomía y, en ocasiones, gastroesofágico la funduplicatura [Battaglia y Carey 2000].
Las anomalías esqueléticas (por ejemplo, pie zambo, escoliosis, cifosis) deben ser abordados en forma individual. El tratamiento temprano (tanto la terapia física y cirugía) se sugiere.
alteraciones oftalmológicas son tratados de forma convencional.
Las cardiopatías congénitas no son generalmente complejas y son susceptibles de reparación.
La pérdida de audición se trata con una prueba de audífonos.
Problemas para dormir. Si no hay factores médicos (por ejemplo, la otitis media, reflujo gastroesofágico, el eczema) están involucrados y si los problemas de sueño se ven reforzadas por la atención de los padres, la "extinción de la atención de los padres" es un eficaz tratamiento conductual [Curfs et al, 1999].
Otras anomalías estructurales (por ejemplo, diafragmática, gastrointestinales, dentales) debe ser abordado de manera estándar.
Prevención de las complicaciones secundarias
La profilaxis antibiótica está indicada para el reflujo vesicoureteral.
Ig intravenosa infusiones continuas o antibióticos puede estar indicada para personas con deficiencias de anticuerpos.
Vigilancia
Seguimiento sistemático permite el ajuste de la rehabilitación y el tratamiento como las habilidades mejoran o se deterioran y las necesidades médicas de cambio [Ferrarini et al 2003, Battaglia et al 2008, Battaglia 2010].
Prueba de Familiares en situación de riesgo
Ver Asesoramiento Genético para asuntos relacionados con las pruebas de los familiares en situación de riesgo a efectos de asesoramiento genético.
Terapias bajo investigación
Buscar en ClinicalTrials.gov para el acceso a la información sobre los estudios clínicos para una amplia gama de enfermedades y condiciones. Nota: Puede que no haya ensayos clínicos de este trastorno.
Otros
La carbamazepina puede empeorar la imagen electroclínicas en individuos con ausencia atípica convulsiones [Battaglia y Carey 2005].
clínicas de Genética, que contará con profesionales de la genética, proporcionar información para individuos y familias sobre la historia natural, el tratamiento, el modo de herencia, y los riesgos genéticos a los miembros de la familia, así como información sobre los recursos disponibles orientados al consumidor. Consulte el Directorio de Clínica GeneTests.
Ver Recursos del consumidor para la enfermedad-específica y / o las organizaciones de coordinación de apoyo para este trastorno. Estas organizaciones se han establecido para los individuos y las familias para proporcionar información, apoyo, y el contacto con otras personas afectadas.
Asesoramiento genético
El asesoramiento genético es el proceso de ofrecer a las personas y las familias con información sobre la naturaleza, la herencia, y las consecuencias de los trastornos genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y las pruebas genéticas para clarificar el estado genético de los miembros de la familia. Esta sección no pretende abordar todas las cuestiones personales, culturales o éticos que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética. Para encontrar una clínica de la genética o el diagnóstico prenatal, consulte la GeneTests Clínica Directorio.
Modo de herencia
El síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) es causada por la eliminación de la región de Wolf-Hirschhorn crítica (WHSCR) en el cromosoma 4p16.3 por uno de varios mecanismos genéticos.
Riesgo para miembros de la familia
Riesgo para los miembros de la familia depende del mecanismo de origen de la eliminación.
Los padres de un individuo afectado
Los padres de un individuo afectado no se ven afectadas.
Alrededor del 55% de las personas con WHS tiene una deleción de novo simple de 4p16.3.
Alrededor del 40% -45% de las personas con WHS tiene una translocación desequilibrada tanto con la supresión de 4p y una trisomía parcial de un brazo del cromosoma diferente. Estas translocaciones desequilibradas pueden ser de novo o heredada de un padre con un reordenamiento equilibrado.
las pruebas de los padres para un reordenamiento equilibrado que comprenda 4p16.3 se recomienda siempre.
Hermanos del probando
El riesgo para los hermanos del afectado depende del estado genético de los padres.
Si la supresión en el caso índice es de novo, el riesgo para los hermanos de un individuo afectado es insignificante.
Si un padre es un portador de translocación balanceada, el riesgo para los hermanos de estar afectadas por 4p monosomía (es decir, WHS) o trisomía 4p se incrementa.
Los hijos de un individuo afectado. Ninguna persona con WHS se sabe que se han reproducido.
Otros miembros de la familia del afectado. Si un padre es portador de un reordenamiento cromosómico, los miembros de su familia también están en riesgo de llevar a la reorganización.
Problemas Relacionados Con La Asesoramiento Genético
Riesgos específicos empírico para translocaciones que afectan 4p y otro cromosoma no están disponibles. La asesoría genética es apropiada para las familias interesadas en el riesgo de recurrencia.
Estudios recientes también sugieren que las deleciones terminales pueden variar de tamaño entre las generaciones. Esto ha sido descrito para 4p y 18q [Faravelli et al 2007, del Sur y otros 2008b]. El riesgo de esta declaración en uno de los padres no afectados clínicamente se conoce en la actualidad. Sin embargo, subtelomérica 4p análisis FISH de ambos padres pueden ser considerados para descartar esta posibilidad.
De planificación familiar
El momento óptimo para la determinación del riesgo genético, la aclaración del estado de portador, y la discusión de la disponibilidad de pruebas prenatales antes del embarazo.
Es conveniente ofrecer consejo genético (incluyendo la discusión de los riesgos potenciales a la descendencia y las opciones de reproducción) a los adultos jóvenes que son portadores o están en riesgo de ser portadoras.
Pruebas prenatales
Alto riesgo de embarazo. Las pruebas prenatales está disponible para familias en las que se conoce uno de los padres sea portador de un reordenamiento cromosómico 4p. Las células obtenidas mediante el muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) en aproximadamente diez a 12 semanas de gestación o la amniocentesis generalmente se realiza en aproximadamente 15 a 18 semanas de gestación pueden ser analizados mediante una combinación de métodos citogenéticos (bandas G, FISH, y CMA) en función de los resultados específicos en el caso índice y sus padres.
Nota: La edad gestacional se expresa como semanas menstruales o calculadas desde el primer día del último período menstrual normal o por medidas de ultrasonido.
De bajo riesgo de embarazo. Tridimensional (3D) puede revelar rasgos faciales se asemeja el casco guerrero griego en los fetos con RCIU [Chen et al 2004].
diagnóstico genético preimplantacional (DGP) puede estar disponible para las parejas con riesgo de tener un embarazo con WHS causado por un reordenamiento cromosómico heredados. Para los laboratorios que ofrecen el DGP, ver.
Nota: Es la política de GeneReviews para incluir aplicaciones clínicas de las pruebas disponibles de los laboratorios que figuran en el Directorio de GeneTests laboratorio; inclusión no reflejan necesariamente la aprobación de estos usos por el autor (s), director (s), o el revisor (s ).
Genética Molecular
La información de la genética molecular y las tablas de OMIM pueden diferir de las que en otras partes del GeneReview: tablas puede contener información más reciente. -ED.
Cuadro A. Wolf-Hirschhorn: Genes y bases de datos
Gen crítico Región locus cromosómico símbolo proteína Nombre
WHCR 4p16.3 Desconocida Desconocida
Los datos son recopilados de las siguientes referencias estándar: símbolo de genes de HGNC; locus cromosómico, el nombre del lugar, región crítica, el grupo de complementación de OMIM, el nombre de la proteína de UniProt. Para una descripción de las bases de datos (específicos Locus, HGMD) vinculados a, haga clic aquí.
Entradas de la tabla B. OMIM para el Síndrome de Wolf-Hirschhorn (Ver todo en OMIM)
194.190 de Wolf-Hirschhorn SÍNDROME; WHS
262.350 MOVIDO A 194.190
602.952 WHS CANDIDATO 1 GEN; WHSC1
Genética Molecular Patogénesis
El límite proximal de la WHSCR se definió por la identificación de dos individuos con el fenotipo WHS y una deleción terminal de 1,9 Mb de 4p16.3 que incluye los genes candidatos LEMT1 y WHSC1 [Zollino et al 2003, Rodríguez et al, 2005]. El límite distal de la WHSCR se estableció a través del análisis de las personas con una deleción intersticial 4p16 y un fenotipo WHS [Wright et al, 1997] y las personas con un terminal 4p supresión sin WHS fenotipo [del Sur y otros 2008c].
En el 85% de las deleciones de novo, el origen del cromosoma paterno es eliminado.
WHSC1 es un nuevo gen que se extiende por una región genómica de 90 kb, dos tercios de los cuales los mapas en el extremo telomérico del WHCR. La expresión temporal y espacial de WHSC1 en el desarrollo temprano y las identidades de dominio proteína sugieren que WHSC1 puede jugar un papel importante en el desarrollo normal. Su supresión es probable que contribuya al fenotipo WHS. Sin embargo, la variación en la severidad y el fenotipo de WHS sugiere posibles funciones de los genes que se encuentran proximal y distal a la WHSCR, incluyendo WHSC2 y LETM1 [Zollino et al 2003, Bergemann et al 2005, Rodríguez et al 2005, del Sur y otros, 2007].
LETM1 se ha propuesto como un gen candidato para las crisis. Su posición inmediatamente distal a la región crítica significa que se elimina en casi todos los individuos afectados. En la levadura, se ha demostrado que participan en la homeostasis del potasio mitocondrial [Nowikovsky et al 2004, Schlickum et al 2004]. También es posible que LETM1 no es el único gen implicado en la aparición de convulsiones, como han observado convulsiones en pacientes con deleciones que no incluyen este gen [Maas et al 2008]
Gran parte del trabajo sigue siendo necesaria para identificar la función de WHSC1 y LETM1 en individuos con desarrollo normal y en individuos con WHS, y caracterizar cualquier genes adicionales en y alrededor del WHSCR. Como el análisis detallado de los puntos de interrupción de las supresiones que se disponga, puede resultar más fácil de correlacionar el genotipo con el fenotipo de pequeñas deleciones, posiblemente dilucidar el papel que los genes juegan fuera de la WHSCR en WHS. Esta comprensión puede ser favorecida por la generación de un modelo de ratón para WHS en el que las supresiones de diferentes tamaños abarcan la región WHSCR syntenic. El fenotipo de estos animales fue variable, pero incluye defectos línea media, craneofaciales, y oculares, así como convulsiones [Naf et al 2001, Simon & Bergemann 2008].
El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 1 (FGFRL1) gen, localizado en 4p16.3, representa un gen candidato plausible para una parte del fenotipo craneofacial de WHS [Engbers et al 2009]. FGFRL1 está involucrado en el hueso y cartílago durante el desarrollo embrionario y los ratones nulos Fgfrl1 se ha demostrado que recapitular varias malformaciones congénitas múltiples de WHS [Catela y otros, 2009].
Recursos
Ver Recursos del consumidor para la enfermedad-específica y / o las organizaciones de coordinación de apoyo para este trastorno. Estas organizaciones se han establecido para los individuos y las familias para proporcionar información, apoyo, y el contacto con otras personas afectadas. GeneTests proporciona información acerca de determinadas organizaciones y recursos para el beneficio del lector; GeneTests no es responsable de la información proporcionada por otros organizations.-ED.
Referencias
Genética Médica Proveedores: Una búsqueda en PubMed especializados diseñados para los médicos que se encuentra en la página de PubMed Clinical Queries
Diagnóstico / testing. El diagnóstico de WHS es sugerido por la apariencia facial característica, retraso del crecimiento, retraso psicomotor y convulsiones y se confirma mediante la detección de una deleción de la región del síndrome de Wolf-Hirschhorn crítica (WHSCR, en el cromosoma 4p16.3 y entre el 1,4 y el 1,9 Mb de la terminal 4p). Convencionales de análisis del G-bandas citogenéticas (de rutina y de alta resolución) detecta aproximadamente el 50% -60% de las realizadas en el WHS, hibridación in situ fluorescente (FISH) utilizando una sonda de WHSCR detecta más del 95% de las supresiones en WHS. La mayoría (~ 55%) de los individuos tienen una eliminación sin otras anomalías citogenéticas (una "supresión pura" llamada), el resto tienen un hallazgo citogenético más complicados como anillo cromosoma 4, 4p mosaicismo, o derivado de un cromosoma 4 como resultado de una translocación balanceada. microarrays cromosómico (CMA) puede detectar todas las deleciones en la actualidad se conoce de la WHSCR y puede determinar si la supresión es "puro" o parte de un desequilibrio más complejas con mayor precisión que cualquiera de FISH o análisis convencional G de banda solo.
Gestión. Tratamiento de las manifestaciones: El tratamiento incluye: la rehabilitación del lenguaje, del habla y terapia de comunicación y señal, ácido valproico para las crisis de ausencia atípica, las benzodiazepinas para el estado epiléptico, "alimentador de Haberman," la alimentación por sonda, y / o gastrostomía para la alimentación de las dificultades. Atención estándar se recomienda para anomalías esqueléticas, anomalías oftalmológicas, defectos congénitos del corazón, y pérdida auditiva.
Vigilancia Sistemática de seguimiento para supervisar la rehabilitación y el tratamiento según sea necesario.
La asesoría genética. WHS es causada por la eliminación de la WHSCR del cromosoma 4p16.3 por uno de varios mecanismos genéticos. Alrededor del 50% al 60% de las personas con WHS tiene una deleción de novo puro de 4p16 y un 40% -45% tiene una translocación desequilibrada tanto con la supresión de 4p y una trisomía parcial de un brazo del cromosoma diferente. Estas translocaciones desequilibradas pueden ser de novo o heredada de un padre con un reordenamiento equilibrado. El resto tienen otros reordenamientos complejos, con una deleción 4p16.3 (por ejemplo, un anillo de 4). Los riesgos a los miembros de la familia depende de los mecanismos de origen de la eliminación. Las pruebas prenatales es posible que las familias en las que se conoce uno de los padres sea portador de un reordenamiento cromosómico participación 4p16.3.
Diagnóstico
Diagnóstico clínico:
El diagnóstico de síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) es sugerida por la apariencia facial característica, retraso del crecimiento, retraso psicomotor y convulsiones y se confirma mediante la detección de una deleción de la región de Wolf-Hirschhorn crítica (WHCR) (cromosoma 4p16.3) .
Típica de los rasgos faciales. El aspecto facial de los individuos con los cambios WHS con la edad, mostrando un patrón típico en cada período de [Battaglia et al 2000]. Los rasgos faciales incluyen la "apariencia griega casco guerrero de la nariz (el puente de la nariz ancha continua en la frente) reconocibles en todos los individuos desde el nacimiento hasta la infancia y cada vez menos evidentes en la pubertad. Otras características craneofaciales son microcefalia, frente alta con glabela prominente, hipertelorismo ocular, epicanto, altamente cejas arqueadas, filtrum corto, gacha la boca, micrognatia y orejas mal formadas con los hoyos / etiquetas [Battaglia et al, 1999a, 1999b Battaglia et al, Battaglia et al 2000, Battaglia y 2000 Carey, Battaglia et al 2008], deficiencia de crecimiento prenatal de inicio es seguido por el retraso del crecimiento postnatal en todos los individuos afectados.
Retraso del desarrollo o discapacidad intelectual de grado variable está presente en todos. La hipotonía muscular y el subdesarrollo, sobre todo de las extremidades inferiores, se observa en todos los individuos afectados.
Pruebas
El análisis citogenético. Convencional G-bandas estudios citogenéticos detectar una deleción en la porción distal del brazo corto de un cromosoma 4 por banda 4p16.3 en aproximadamente el 50% -60% de las personas con WHS.
Muchas personas (~ 55%) tienen una deleción sin otras anomalías citogenéticas (el llamado "supresión pura"). Sin embargo, el G-bandas estudios de citogenética o FISH, por sí sola no puede revelar otras alteraciones genómicas complejas que ayudan a determinar el tipo de reordenamiento que lleva a la supresión 4p16.3. Alrededor del 40% -45% de los individuos afectados tienen una translocación desequilibrada tanto con la supresión de 4p y una trisomía parcial de un brazo del cromosoma diferente. Estas translocaciones desequilibradas pueden ser de novo o heredada de un padre con un reordenamiento equilibrado. Las personas restantes tienen otros reordenamientos complejos, con una deleción 4p16.3 (por ejemplo, un anillo de 4) [del Sur y otros 2008a].
Pruebas de genética molecular
Gene. Supresión de la región el síndrome de Wolf-Hirschhorn crítica (en 4p16.3 a ~ 1,4-1,9 Mb de la terminal) es la única causa conocida del síndrome de Wolf-Hirschhorn.
Pruebas clínicas
Supresión análisis de la duplicación detecta cambios en el número de copias de una región o de todo el genoma:
FISH (hibridación in situ fluorescente). PESCADO usando una sonda WHSCR detecta más del 95% de las supresiones en WHS. Sin embargo, el G-bandas estudios de citogenética o FISH, por sí sola no puede revelar otras alteraciones genómicas complejas que ayudan a determinar el tipo de reordenamiento que lleva a la supresión 4p16.3. microarrays cromosómico (CMA) de tecnología, así como FISH y / o G-bandas estudios citogenéticos que sean necesarias para la caracterización completa de la reordenación cromosómica asociada con la supresión 4p16.3 Sur [et al 2008a]. Tenga en cuenta:
localización de la sonda es importante como una sonda que queda fuera de la WHSCR puede dar un resultado falso negativo.
Si un equipo de la sonda subtelomeric se utiliza, deleciones intersticiales pueden no ser detectados.
Supresión análisis de la duplicación dirigidos a 4p16.3. Una variedad de métodos pueden dirigirse a la región que abarca el WHSCR para detectar y definir el alcance de la eliminación.
Supresión análisis de la duplicación cromosómica de microarrays (CMA). En todo el genoma CMA (por ejemplo, aCGH) puede detectar la supresión, la extensión de la eliminación, translocaciones desequilibradas, y otros arreglos complejos. Una combinación de CMA, el pescado y / o G-bandas estudios citogenéticos que sean necesarias para la caracterización completa del reordenamiento cromosómico.
Tabla 1. Resumen de las pruebas utilizadas en el síndrome de Wolf-Hirschhorn
Reordenamiento Tipo de prueba detecta la frecuencia de mutación de detección por tipo de prueba una disponibilidad de prueba
Citogenética de eliminación de análisis u otros reordenamientos complejos que conducen a la supresión de 4p16.3 ~ 50% -60% Clínica
Supresión /
la duplicación
análisis de dos PESCADO Supresión de WHSCR en 4p16.3> 95% Clínica
Dirigido a 4p16.3 Supresión de WHSCR en 4p16.3> 95%
microarrays de análisis cromosómico Extensión de la supresión de 4p16.3 u otros reordenamientos complejos que conducen a la supresión de 4p16.3> 95% Clínica
Prueba de disponibilidad se refiere a la disponibilidad en el Directorio de GeneTests laboratorio. GeneReviews designa una prueba molecular genética como clínicamente disponible sólo si la prueba está en la lista en el Directorio de GeneTests de laboratorio, ya sea un laboratorio de EE.UU. CLIA con licencia o un laboratorio clínico no estadounidenses. GeneTests no verifica la información presentada por laboratorio o garantizar ningún aspecto de la licencia de un laboratorio o el rendimiento. Los médicos deben comunicarse directamente con los laboratorios para verificar la información.
1. La capacidad del método de ensayo utilizado para la detección de una mutación que está presente en el gen se indica
2. Pruebas que identifica deleciones / duplicaciones no son fácilmente detectables por los análisis de la secuencia de ADN genómico, una variedad de métodos que incluyen la PCR cuantitativa, la PCR de largo alcance, de amplificación múltiplex sonda ligadura-dependiente (MLPA), o el análisis objetivo de microarrays cromosómica (gen / segmento específico ) pueden ser utilizados. Un análisis completo de microarrays cromosómicas que detecta deleciones / duplicaciones de todo el genoma puede también incluir este gen / segmento. Ver GH matriz.
Estrategia de ensayo
Para confirmar o establecer el diagnóstico de un caso índice
Los estudios convencionales de citogenética para detectar deleciones grandes y más complejos reordenamientos citogenética (cromosoma en anillo, translocaciones desequilibradas cromosoma)
análisis FISH para detectar pequeñas deleciones implican la WHSCR.
En todo el genoma CMA para detectar deleciones implican la WHSCR o desequilibrios resultantes de más reordenamientos complejos asociados con la supresión 4p16.3, como lo demuestra translocaciones desequilibradas
El diagnóstico prenatal y el diagnóstico genético de preimplantación (PGD) para los embarazos de alto riesgo requiere la determinación previa de una translocación balanceada en uno de los padres.
Nota: Es la política de GeneReviews para incluir aplicaciones clínicas de las pruebas disponibles de los laboratorios que figuran en el Directorio de GeneTests laboratorio; inclusión no reflejan necesariamente la aprobación de estos usos por el autor (s), director (s), o el revisor (s ).
Genéticamente relacionados (alélicas) Trastornos
No fenotipos distintos de los mencionados en este GeneReview están asociados con la supresión de la WHSCR en 4p16.3.
Descripción clínica
De Historia Natural
Aunque se pensaba que los trastornos por separado, el síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) y el síndrome de Pitt-Rogers-Danks (PRDS) ahora son reconocidas como formas de la misma síndrome [Battaglia et al 2001]. PRDS fue descrito en 1984 en cuatro personas (dos de los cuales son hermanas) con retraso del crecimiento intrauterino, talla baja, microcefalia, un rostro característico, discapacidad intelectual, y convulsiones. Doce años más tarde, Clemens et al [1996] se describe una microdeleción distal 4p idéntica a la observada en individuos con WHS en dos individuos previamente no declarada, así como en los hermanos en el informe original. La similitud en el tamaño de la WHS y regiones PRDS crítica en combinación con las similitudes fenotípicas de estos síndromes sugiere que PRDS y WHS representan el espectro clínico asociado a un síndrome único.
Clásico WHS. La Tabla 2 resume la frecuencia de los hallazgos clínicos asociados con WHS.
Tabla 2. La frecuencia de hallazgos clínicos en el Síndrome de Wolf-Hirschhorn
Los resultados de frecuencia
Rasgos faciales característicos (véase el Diagnóstico Clínico)
RCIU / retraso del crecimiento postnatal
Discapacidad intelectual
Hipotonía
Disminución de masa muscular
Convulsiones y / o distintivo alteraciones del EEG
dificultades en la alimentación de más de 75%
Cambios en la piel (hemangioma, mármol, piel seca)
Anomalías esqueléticas
asimetría craneofacial
Ptosis
Anormal de los dientes
Anticuerpo subsidiaria del 50% -75%
Defectos de audición
Defectos del corazón
Los ojos / defectos del nervio óptico
El labio leporino y paladar hendido
defectos del tracto genitourinario
anomalías estructurales del cerebro
Estereotipias (lavado de manos / aleteo, mecerse) 25% -50%
Anomalías de las siguientes:
• Hígado
• la vesícula biliar
• Tripa
• Diafragma
• Esófago
• Pulmón
Aorta • <25%
Desde Battaglia y Carey [2000], Battaglia et al [2001], Battaglia et al [2008]
retraso del crecimiento postnatal. La mayoría de las personas con WHS han marcado retraso del crecimiento intrauterino, baja estatura, y el aumento lento de peso más adelante en la vida a pesar de energía y proteínas adecuadas ingesta [Battaglia et al, 1999a, 1999b Battaglia et al, Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2008]. gráficos específicos de crecimiento han sido recientemente se fabrican para niños desde el nacimiento hasta la edad de cuatro años [Antonio et al 2008]. En todos los individuos afectados, excepto aquellos con ciertas translocaciones desequilibradas críptica, la circunferencia de la cabeza es menor que el segundo percentil Sur [et al 2008c].
La discapacidad intelectual. Aunque comúnmente se afirma que los individuos con WHS tener graves o discapacidad intelectual profunda no desarrollar el habla, y tener conocimientos mínimos de comunicación, la experiencia reciente ha identificado una gama más amplia de capacidades intelectuales en los individuos con WHS. Battaglia et al [2008] encontraron que el grado de discapacidad intelectual fue leve en 10%, moderada en 25%, y grave / profunda en el 65%. Así, un tercio de las personas afectadas tenían una discapacidad leve a moderada. El lenguaje expresivo, aunque limitado a los sonidos guturales o bisílabos en la mayoría de las personas, se encontraba en el nivel de oraciones simples en el 6%. Comprensión parece estar limitado a un contexto específico. La intención de comunicar parece estar presente en la mayoría de las personas con WHS y mejora con el tiempo con la extensión del repertorio de gestos. En un estudio preliminar reciente, Fischer et al [2008] observan puntos fuertes en el razonamiento verbal y cuantitativo, mientras que los perfiles de comportamiento adaptable señaló puntos fuertes en el ámbito de socialización.
Alrededor del 10% de los individuos afectados logran el control del esfínter durante el día, generalmente entre las edades de ocho y 14 años. A la edad de dos a 12 años, aproximadamente el 45% de las personas afectadas a pie, ya sea de forma independiente (25%) o con el apoyo (20%) [Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2008]. Alrededor del 30% de los niños llegan a cierto grado de autonomía con la comida (10% de auto-alimentación), vestirse y desvestirse (20%), y las tareas simples del hogar. Lenta pero constante mejora se ha observado en el tiempo en todos los individuos con WHS, estos individuos alcanzan los hitos más avanzados de lo que se propuso.
Las convulsiones ocurren en el 50% -100% de los niños con WHS [Battaglia et al, 1999a, 1999b Battaglia et al, Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2009]. Edad de inicio varía entre tres y 23 meses con un pico de incidencia alrededor de seis a 12 meses. Las convulsiones son ya sea unilateral o tónico clónicas, con o sin generalización secundaria, o generalizadas tónico-clónicas desde el inicio, con frecuencia son provocados por la fiebre y puede ocurrir en grupos y por último más de 15 minutos.
Otros tipos de crisis descritas en unos pocos individuos son espasmos tónicos, convulsiones mioclónicas y crisis parciales complejas [Battaglia y Carey 2005]. El estado epiléptico se produce en hasta un 50% de los individuos. ausencias atípicas desarrollar entre las edades de uno a seis años en un tercio de los niños [Battaglia et al 2009] una.
Las convulsiones pueden ser difíciles de controlar en algunos individuos durante los primeros años, pero si se trata adecuadamente tienden a desaparecer con la edad. Convulsiones pasar por dos años de edad a 13 años de hasta el 55% de los individuos [Battaglia et al 2009].
Distintivo electroencefalográfica (EEG) han encontrado anomalías en el 90% de las personas con WHS [Battaglia et al 2009].
dificultades en la alimentación puede ser causado por hipotonía y / u oral hendiduras faciales relacionados con dificultad en la succión, deglución mal coordinada con la aspiración consecuente, y / o reflujo gastroesofágico. El reflujo gastroesofágico, aunque transitorio en niños sanos, por lo general persiste en niños con WHS y los resultados de retraso en el desarrollo y las enfermedades respiratorias.
Esqueléticas que se encuentran anomalías en el 60% -70% de las personas con WHS [Battaglia et al, 1999a, 1999b Battaglia et al, Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2008] incluyen cifosis / escoliosis con formato incorrecto cuerpos vertebrales, costillas accesorio o fundido, pie zambo, y dividir la mano [Shanske et al 2010].
Anomalías oftalmológicas. Exodeviation, obstrucción nasolagrimal, ojos o coloboma del nervio óptico e hipoplasia foveal son las manifestaciones oculares más comunes de WHS [Battaglia et al 2001, Chen-Wu y col 2004, Battaglia et al 2008]. hipoplasia del párpado, que requieren injertos de piel, en ocasiones se ha observado [Battaglia et al 2001]. El glaucoma puede ser difícil de tratar.
anomalías dentales. retraso en la erupción dental con la persistencia de los dientes deciduos, taurodontismo en la dentición temporal, los dientes en forma de espiga, y agenesia de algunos elementos dentales puede ser visto en más de 50% de los individuos [Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2001, Battaglia et al 2008].
Los defectos congénitos del corazón se observan en aproximadamente el 50% de las personas y no suelen ser complejos. La más frecuente es el defecto del septo atrial (27%), seguida de la estenosis pulmonar, comunicación interventricular, conducto arterioso persistente, insuficiencia aórtica y tetralogía de Fallot [Battaglia et al, 1999a, 1999b Battaglia et al, Battaglia y Carey 2000, Battaglia et otros 2008].
deficiencias de anticuerpos (deficiencia subclase IgA/IgG2; deficiencia aislada de IgA, respuesta alterada polisacárido) que se encuentran en el 69% de los niños estudiados por Hanley-López et al [1998] parecen ser responsables de infecciones recurrentes del tracto respiratorio y otitis media.
disfunción hematopoyéticas se ha informado en dos niños con WHS; disfunción progresado a citopenia refractaria en uno y con la leucemia linfoblástica aguda en el otro [Sharathkumar et al 2003].
La pérdida de audición, sobre todo del tipo de conductor, puede ser detectado en más del 40% de las personas con WHS. La pérdida auditiva neurosensorial se ha reportado en 15% de los individuos [Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2008]. Las anomalías congénitas del oído medio e interno parecen contribuir a la deficiencia auditiva [Ulualp et al 2004].
malformaciones del tracto urinario pueden ser observados en más del 30% de las personas afectadas e incluyen agenesia renal, displasia quística hipoplasia /, oligomeganephroma (definida como hipoplasia renal caracterizada por disminución del número de nefronas y la hipertrofia de todos los elementos néfricos), riñón en herradura, malrotación renal, extrofia vesical y uropatía obstructiva. Oligomeganephroma se asocia con insuficiencia renal crónica. Algunas de estas anomalías pueden estar asociados con el reflujo vesicoureteral [Battaglia y Carey 2000, Grisaru et al 2000, Battaglia et al 2008].
Hipospadias y criptorquidia se puede ver en el 50% de los hombres [Battaglia y Carey 2000].
En ausencia de útero, las gónadas racha, y aplasia del clítoris hiperplasia / se han reportado en las mujeres [Battaglia et al 2008].
Defectos estructurales del sistema nervioso central se han descrito hasta en un 80% de los afectados [Battaglia et al 2008] los individuos. Estos defectos incluyen principalmente adelgazamiento del cuerpo calloso asociada, en algunos casos, con un volumen de materia blanca difusa disminuido, la ampliación de los ventrículos laterales, corticales / atrofia subcortical, marcados o hipoplasia / agenesia de los lóbulos posteriores de ambos hemisferios del cerebelo. Otras anomalías reportadas son hipoplasia cerebral con circunvoluciones estrechas, anteriormente como arinencefalia, el acortamiento de la zona H2 del cuerno de Ammón, y distópica circunvoluciones displásicos en el cerebelo [Battaglia y Carey 2000].
Los problemas del sueño, comunes en los primeros años, puede ser fácilmente resuelto [Battaglia et al 2001].
Otros. Una gran variedad de defectos congénitos se han reportado en una minoría de individuos con WHS [Battaglia et al 2001].
Las correlaciones genotipo-fenotipo
Para explicar la gran variabilidad fenotípica de WHS, los investigadores han buscado correlaciones entre el tamaño de la deleción 4p y la gravedad de las manifestaciones clínicas.
Aunque Wieczorek et al [2000], Zollino et al [2000], y Zollino et al [2008], respectivamente, han sugerido una parcial o completa una correlación genotipo-fenotipo, algunos investigadores han concluido que no existe tal correlación [Battaglia et al, 1999a, Battaglia et al] 1999b. Meloni et al [2000] observó personas con el síndrome clásico "con grave discapacidad intelectual y una deleción submicroscópica detectado sólo por los peces, así como las personas con discapacidad leve a moderada intelectual y sin malformaciones mayores con grandes deleciones detectadas por el análisis citogenético de rutina. Estas observaciones sugieren que el tamaño de la eliminación no se correlaciona con la gravedad de los hallazgos clínicos. Algunos de los defectos estructurales asociados, incluyendo paladar hendido y defectos del corazón, son más frecuentes en personas que tienen deleciones de más de 3 Mb de longitud [Zollino et al 2008].
El fenotipo clásico pueden incluir defectos menos típico en las personas con WHS y la trisomía parcial del cromosoma a otro como resultado de una translocación balanceada.
Recientemente, se ha demostrado que la doble desequilibrios cromosómicos crípticos, inicialmente confundido con microdeleciones, causa grandes deleciones y puede ser un factor importante para explicar la variabilidad fenotípica en el síndrome de Wolf-Hirschhorn [Zollino et al 2004]. El tamaño de la deleción tiene una correlación parcial con la gravedad, pero algunos individuos son más o menos gravemente afectados que se esperaría por el tamaño de su supresión. El control apropiado crisis probablemente también afecta el grado de deterioro.
Supresión de la 4p terminal más grande que 22 a 25 megabases de longitud se asocian con un fenotipo grave que se dice que difieren de los observados en el espectro WHS [Zollino et al 2008].
Supresiones distal a la WHSCR puede ser benigno o asociado a un retraso leve en el desarrollo, retraso en el crecimiento, y posibles convulsiones, pero sin las características de diagnóstico de WHS Sur [et al 2008c].
Nomenclatura
Aunque se pensaba que los trastornos por separado, ahora se reconoce que WHS y el síndrome de Pitt-Rogers-Danks (PRDS) representan el espectro clínico asociado a un síndrome único [Battaglia et al 2001].
Prevalencia
La prevalencia de WHS se estima en aproximadamente 1:50.000 nacimientos, con un 2:1 mujer / hombre. Sin embargo, esta es probablemente una subestimación debido a errores de diagnóstico y falta de reconocimiento de las comunidades afectadas [Battaglia et al 2001] los individuos.
Diagnóstico Diferencial
Para obtener información actualizada sobre la disponibilidad de pruebas genéticas de los trastornos incluidos en esta sección, consulte GeneTests Laboratorio Directorio. -ED.
Proximal supresión 4p. Varios individuos con una deleción intersticial de 4p se han descrito. Esta supresión implica generalmente las bandas 4p12-p16, que en las proximidades de la región y excluir WHS crítica. Este trastorno se diferencia de WHS y es un discreto síndrome [Bailey et al 2010].
fenotipo WHS. El fenotipo clínico y, en particular la gestalt facial de WHS son característicos, sin embargo, algunas personas todavía pueden ser mal diagnosticados debido a las características que se solapan con los siguientes trastornos:
El síndrome de Seckel, que se caracteriza por la deficiencia de crecimiento pre y postnatal, microcefalia, pico / nariz prominente
síndrome de CHARGE, que se caracteriza por coloboma, defectos cardíacos, atresia de coanas, retraso del crecimiento y el desarrollo, anomalías genitales, y las anomalías del oído / sordera. síndrome de CHARGE está asociado con mutaciones en CDH7.
Smith-Lemli-Opitz (SLO), que se caracteriza por retraso del crecimiento pre y postnatal, microcefalia, de moderada a severa discapacidad intelectual, y múltiples malformaciones mayores y menores. Las malformaciones incluyen rasgos faciales característicos, defectos cardíacos, subdesarrollados genitales externos en los hombres, polidactilia postaxial, y 2-3 sindactilia de los dedos. SLOS es causada por la deficiencia de la enzima 7-dehidrocolesterol. Es un trastorno autosómico recesivo, el diagnóstico se basa en la sospecha clínica y la detección de la concentración sérica elevados de 7-dehidrocolesterol o niveles elevados de 7-dehidrocolesterol: la proporción de colesterol. pruebas de genética molecular de las mutaciones en el gen causante, DHCR7, está disponible.
Opitz G / síndrome de BBB, que se caracteriza por anomalías faciales (hipertelorismo ocular, frente prominente, pico de viuda, puente nasal ancho, anteversión de las fosas nasales), laringo-traqueo esofágica, defectos y anomalías genitourinarias (hipospadias, criptorquidia, y la hipoplasia / escroto bífido). Retraso del desarrollo o discapacidad intelectual y el labio leporino y / o paladar hendido están presentes en aproximadamente el 50%. Malformaciones presentes en menos del 50% de los individuos son los defectos congénitos del corazón, el ano imperforado o ectópico, y los defectos de la línea media del cerebro (malformación de Dandy-Walker y agenesia o hipoplasia del cuerpo calloso y / o vermis cerebeloso). heterogeneidad genética se ha demostrado: una forma ligada al cromosoma X es causada por mutaciones en el gen MID1 (locus Xp22.3) y una forma autosómica dominante está vinculada a 22q11.2.
El síndrome de Malpuech, que se caracteriza por retraso del crecimiento, hipertelorismo ocular, frente amplia, cejas arqueadas de alta, anomalías urogenitales y problemas de audición
El síndrome de Lowry-MacLean, que se caracteriza por retraso del crecimiento, deficiencia intelectual, paladar hendido, cardiopatía congénita y el glaucoma
El síndrome de Williams (SW), que se caracteriza por deterioro cognitivo (por lo general discapacidad intelectual leve), un perfil cognitivo específico, las características únicas de la personalidad, rasgos faciales característicos, y la enfermedad cardiovascular (arteriopatía elastina). Una serie de anomalías del tejido conectivo se observa y la hipercalcemia y / o hipercalciuria son comunes. WAS es causado por la supresión de genes contiguos de la SE región crítica (en 7q11.23) que abarca la elastina (ELN) de genes. Más del 99% de los individuos con el diagnóstico clínico de WS tiene esta supresión de genes contiguos, lo que puede ser detectado mediante hibridación in situ fluorescente (FISH). Se transmite de forma autosómica dominante. La mayoría de los casos son de ocurrencias novo.
El síndrome de Rett, un trastorno dominante ligado al cromosoma X que en las niñas se caracteriza por parto normal y el desarrollo psicomotor aparentemente normal durante los primeros seis a 18 meses de vida seguido por un breve período de estancamiento en el desarrollo a continuación, por la regresión rápida de las destrezas lingüísticas y el motor. El sello distintivo de la enfermedad es la pérdida de uso de la mano con propósito y su sustitución por movimientos repetitivos estereotipados mano. características autistas, como ataques de pánico, el bruxismo, la apnea episódica y / o hiperpnea, ataxia de la marcha y apraxia, temblores y microcefalia adquirida también pueden producirse. La enfermedad llega a ser relativamente estable, pero es probable que las niñas desarrollan la distonía y el pie y deformidades de la mano a medida que crecen. Las convulsiones ocurren en el 50% de las mujeres con el síndrome de Rett; crisis generalizadas tónico-clónicas y crisis parciales complejas son las más comunes. La incidencia de muerte súbita e inexplicable es mayor. Los varones con cariotipo 46, XY puede tener una encefalopatía neonatal severa que mueren antes de su segundo año. El diagnóstico se basa en criterios clínicos de diagnóstico establecidos para el síndrome clásico y / o ensayos moleculares del gen MECP2.
El síndrome de Angelman (AS), que se caracteriza por un retraso de desarrollo severo / discapacidad intelectual, trastornos del habla, ataxia de la marcha y / o temblores de las extremidades, y un comportamiento único, con un comportamiento inadecuado feliz que incluye frecuentes riendo, sonriendo, y excitabilidad. Microcefalia y convulsiones son comunes. El diagnóstico se basa en una combinación de características clínicas y las pruebas genéticas moleculares y / o el análisis citogenético. Consenso de criterios clínicos para el diagnóstico de AS se han desarrollado. Análisis de la metilación del ADN de padres y específica huellas en la región del cromosoma 15q11.2-q13 detecta aproximadamente el 78% de las personas con AS, incluyendo aquellos con una deleción, disomía uniparental, o un defecto de impronta, menos del 1% de los ciudadanos estén visibles citogenéticamente reordenamiento cromosómico (es decir, la translocación o inversión). análisis de la secuencia UBE3A detecta mutaciones en otros aproximadamente 11% de los individuos. En consecuencia, las pruebas de genética molecular (análisis de metilación y el análisis de la secuencia UBE3A) identifica las alteraciones en alrededor del 90% de los individuos. El restante 10% de los individuos con características fenotípicas clásicas de la EA se ven afectados como resultado de un mecanismo genético que actualmente no identificados y por lo tanto no son susceptibles de pruebas de diagnóstico.
El síndrome de Smith-Magenis (SMS), que se caracteriza por rasgos faciales característicos, retraso del desarrollo, deterioro cognitivo y trastornos conductuales. La apariencia facial se caracteriza por una cara ancha de forma cuadrada, braquicefalia, frente prominente, sinofridia, upslanting fisuras palpebrales, hundidos los ojos, puente nasal ancho, hipoplasia del tercio medio facial marcados, a corto, lleno de punta de la nariz con la altura nasal reducida, micrognatia en cambiar a la infancia prognathia relativa con la edad, y una apariencia distinta de la boca, con labios carnosos volcado superior con una "carpa" apariencia. Cognitivo y habilidades adaptativas son por lo general en el rango moderado de discapacidad intelectual. El fenotipo conductual incluye trastornos del sueño importantes, estereotipias, y conductas desadaptativas y autolesivo. La infancia se caracteriza por dificultades en la alimentación, falta de prosperar, hipotonía, siesta prolongada o la necesidad de despertar para los piensos, y el letargo generalizado. SMS es causada por una deleción intersticial del brazo corto del cromosoma 17 banda p11.2 (del17p11.2) detectables por el G-análisis citogenético en bandas y / o por fluorescencia de hibridación in situ (FISH). La supresión visibles intersticial del cromosoma 17p11.2 se puede detectar en todos los individuos con la supresión común por parte de un análisis de rutina del G-bandas siempre que la resolución es la adecuada (550 bandas o superior). pruebas de genética molecular del gen causante, Rai1, está clínicamente disponible para individuos en los que una deleción PEZ detectables ha sido excluido.
Gestión
A raíz de las evaluaciones diagnóstico inicial
Para establecer la extensión de la enfermedad en un individuo diagnosticado con el síndrome de Wolf-Hirschhorn, las evaluaciones se recomienda lo siguiente:
La medición de los parámetros de crecimiento y el trazado de curvas de crecimiento
El examen físico y neurológico
Evaluación del lenguaje cognitivo y motor de desarrollo y las habilidades sociales
Vigilia / sueño estudios vídeo-EEG-poligráfico en la infancia (principalmente en las edades 1-6 años) para detectar ataques atípicos ausencia que puede ser sutil [Battaglia y Carey 2000, Battaglia y otros, 2009]
Evaluación de los problemas de alimentación y reflujo gastroesofágico con la remisión a un equipo de disfagia
El examen físico de las anomalías esqueléticas (por ejemplo, pie zambo, escoliosis, cifosis), si las anomalías están presentes, de referencia para la evaluación de la terapia ortopédica y físico (incluida la evaluación biomecánica completa)
Oftalmología de consulta en la infancia, incluso en ausencia de anomalías manifiestas
Examen del corazón (auscultación, electrocardiograma, ecocardiografía) en la infancia
Las pruebas de inmunodeficiencia humana (sobre todo los niveles plasmáticos de Ig, subgrupos de linfocitos, y capacidad de respuesta de polisacáridos), aunque los datos limitados sobre la inmunodeficiencia en individuos con WHS están disponibles, estas pruebas deben ser considerados cuando sea clínicamente apropiado.
Completa evaluación por un otorrinolaringólogo y detección audiológica completa (auditivo del tallo cerebral respuestas evocadas) tan pronto como sea posible para permitir que las intervenciones apropiadas
La función renal al año de pruebas y la ecografía renal en la infancia para detectar anomalías estructurales renales y / o reflujo vesicoureteral [Grisaru et al 2000]
Tratamiento de las manifestaciones
La discapacidad intelectual. La inscripción en un programa de rehabilitación personalizado con atención al desarrollo del motor, la cognición, la comunicación y habilidades sociales es apropiado [Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2008]. El uso de la lengua de signos mejora las habilidades de comunicación y no inhibe la aparición del lenguaje. La intervención temprana y, más tarde, escuelas apropiadas son esenciales.
Convulsiones. Debido a que casi el 95% de las personas con síndrome de Wolf-Hirschhorn tener ataques múltiples, más a menudo se desencadena por la fiebre, y casi un tercio más tarde desarrollar valproico ausencias atípicas sensibles al ácido, es conveniente iniciar el tratamiento con ácido valproico poco después de la primera convulsión. ausencias atípicas están bien controlados sobre el ácido valproico solo o en asociación con ethosuccimide [Battaglia y Carey 2000, Battaglia et al 2009].
bromuro de sodio se ha propuesto recientemente como tratamiento inicial para la prevención del desarrollo de estado epiléptico [Kagitani-Shimono et al, 2005].
Clónicos, tónico-clónicas, la ausencia o el estado epiléptico mioclónico puede ser bien controlada por las benzodiacepinas por vía intravenosa (diazepam) [Battaglia y Carey 2005, Kagitani Shimono-et al, 2005].
Debido a que las personas con WHS han distintivo electroencefalográfica (EEG) anomalías no necesariamente asociadas con las convulsiones [Battaglia et al 2009]. Parece necesarias para retirar los medicamentos antiepilépticos en personas que no han experimentado ataques de cinco años.
Dificultades en la alimentación. Terapia de alimentación con la atención a las habilidades motoras orales también es apropiado. Técnicas especiales de alimentación o de dispositivos como el "alimentador de Haberman" se puede utilizar para alimentar a un bebé hipotónico o niño sin paladar hendido o con un paladar hendido antes de la reparación quirúrgica.
Alimentación por sonda nasogástrica en individuos con mal coordinados tragar.
El reflujo gastroesofágico se debe abordarse de manera estándar.
En un estudio, casi el 44% de las personas con WHS se manejaron con gastrostomía y, en ocasiones, gastroesofágico la funduplicatura [Battaglia y Carey 2000].
Las anomalías esqueléticas (por ejemplo, pie zambo, escoliosis, cifosis) deben ser abordados en forma individual. El tratamiento temprano (tanto la terapia física y cirugía) se sugiere.
alteraciones oftalmológicas son tratados de forma convencional.
Las cardiopatías congénitas no son generalmente complejas y son susceptibles de reparación.
La pérdida de audición se trata con una prueba de audífonos.
Problemas para dormir. Si no hay factores médicos (por ejemplo, la otitis media, reflujo gastroesofágico, el eczema) están involucrados y si los problemas de sueño se ven reforzadas por la atención de los padres, la "extinción de la atención de los padres" es un eficaz tratamiento conductual [Curfs et al, 1999].
Otras anomalías estructurales (por ejemplo, diafragmática, gastrointestinales, dentales) debe ser abordado de manera estándar.
Prevención de las complicaciones secundarias
La profilaxis antibiótica está indicada para el reflujo vesicoureteral.
Ig intravenosa infusiones continuas o antibióticos puede estar indicada para personas con deficiencias de anticuerpos.
Vigilancia
Seguimiento sistemático permite el ajuste de la rehabilitación y el tratamiento como las habilidades mejoran o se deterioran y las necesidades médicas de cambio [Ferrarini et al 2003, Battaglia et al 2008, Battaglia 2010].
Prueba de Familiares en situación de riesgo
Ver Asesoramiento Genético para asuntos relacionados con las pruebas de los familiares en situación de riesgo a efectos de asesoramiento genético.
Terapias bajo investigación
Buscar en ClinicalTrials.gov para el acceso a la información sobre los estudios clínicos para una amplia gama de enfermedades y condiciones. Nota: Puede que no haya ensayos clínicos de este trastorno.
Otros
La carbamazepina puede empeorar la imagen electroclínicas en individuos con ausencia atípica convulsiones [Battaglia y Carey 2005].
clínicas de Genética, que contará con profesionales de la genética, proporcionar información para individuos y familias sobre la historia natural, el tratamiento, el modo de herencia, y los riesgos genéticos a los miembros de la familia, así como información sobre los recursos disponibles orientados al consumidor. Consulte el Directorio de Clínica GeneTests.
Ver Recursos del consumidor para la enfermedad-específica y / o las organizaciones de coordinación de apoyo para este trastorno. Estas organizaciones se han establecido para los individuos y las familias para proporcionar información, apoyo, y el contacto con otras personas afectadas.
Asesoramiento genético
El asesoramiento genético es el proceso de ofrecer a las personas y las familias con información sobre la naturaleza, la herencia, y las consecuencias de los trastornos genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y las pruebas genéticas para clarificar el estado genético de los miembros de la familia. Esta sección no pretende abordar todas las cuestiones personales, culturales o éticos que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética. Para encontrar una clínica de la genética o el diagnóstico prenatal, consulte la GeneTests Clínica Directorio.
Modo de herencia
El síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) es causada por la eliminación de la región de Wolf-Hirschhorn crítica (WHSCR) en el cromosoma 4p16.3 por uno de varios mecanismos genéticos.
Riesgo para miembros de la familia
Riesgo para los miembros de la familia depende del mecanismo de origen de la eliminación.
Los padres de un individuo afectado
Los padres de un individuo afectado no se ven afectadas.
Alrededor del 55% de las personas con WHS tiene una deleción de novo simple de 4p16.3.
Alrededor del 40% -45% de las personas con WHS tiene una translocación desequilibrada tanto con la supresión de 4p y una trisomía parcial de un brazo del cromosoma diferente. Estas translocaciones desequilibradas pueden ser de novo o heredada de un padre con un reordenamiento equilibrado.
las pruebas de los padres para un reordenamiento equilibrado que comprenda 4p16.3 se recomienda siempre.
Hermanos del probando
El riesgo para los hermanos del afectado depende del estado genético de los padres.
Si la supresión en el caso índice es de novo, el riesgo para los hermanos de un individuo afectado es insignificante.
Si un padre es un portador de translocación balanceada, el riesgo para los hermanos de estar afectadas por 4p monosomía (es decir, WHS) o trisomía 4p se incrementa.
Los hijos de un individuo afectado. Ninguna persona con WHS se sabe que se han reproducido.
Otros miembros de la familia del afectado. Si un padre es portador de un reordenamiento cromosómico, los miembros de su familia también están en riesgo de llevar a la reorganización.
Problemas Relacionados Con La Asesoramiento Genético
Riesgos específicos empírico para translocaciones que afectan 4p y otro cromosoma no están disponibles. La asesoría genética es apropiada para las familias interesadas en el riesgo de recurrencia.
Estudios recientes también sugieren que las deleciones terminales pueden variar de tamaño entre las generaciones. Esto ha sido descrito para 4p y 18q [Faravelli et al 2007, del Sur y otros 2008b]. El riesgo de esta declaración en uno de los padres no afectados clínicamente se conoce en la actualidad. Sin embargo, subtelomérica 4p análisis FISH de ambos padres pueden ser considerados para descartar esta posibilidad.
De planificación familiar
El momento óptimo para la determinación del riesgo genético, la aclaración del estado de portador, y la discusión de la disponibilidad de pruebas prenatales antes del embarazo.
Es conveniente ofrecer consejo genético (incluyendo la discusión de los riesgos potenciales a la descendencia y las opciones de reproducción) a los adultos jóvenes que son portadores o están en riesgo de ser portadoras.
Pruebas prenatales
Alto riesgo de embarazo. Las pruebas prenatales está disponible para familias en las que se conoce uno de los padres sea portador de un reordenamiento cromosómico 4p. Las células obtenidas mediante el muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) en aproximadamente diez a 12 semanas de gestación o la amniocentesis generalmente se realiza en aproximadamente 15 a 18 semanas de gestación pueden ser analizados mediante una combinación de métodos citogenéticos (bandas G, FISH, y CMA) en función de los resultados específicos en el caso índice y sus padres.
Nota: La edad gestacional se expresa como semanas menstruales o calculadas desde el primer día del último período menstrual normal o por medidas de ultrasonido.
De bajo riesgo de embarazo. Tridimensional (3D) puede revelar rasgos faciales se asemeja el casco guerrero griego en los fetos con RCIU [Chen et al 2004].
diagnóstico genético preimplantacional (DGP) puede estar disponible para las parejas con riesgo de tener un embarazo con WHS causado por un reordenamiento cromosómico heredados. Para los laboratorios que ofrecen el DGP, ver.
Nota: Es la política de GeneReviews para incluir aplicaciones clínicas de las pruebas disponibles de los laboratorios que figuran en el Directorio de GeneTests laboratorio; inclusión no reflejan necesariamente la aprobación de estos usos por el autor (s), director (s), o el revisor (s ).
Genética Molecular
La información de la genética molecular y las tablas de OMIM pueden diferir de las que en otras partes del GeneReview: tablas puede contener información más reciente. -ED.
Cuadro A. Wolf-Hirschhorn: Genes y bases de datos
Gen crítico Región locus cromosómico símbolo proteína Nombre
WHCR 4p16.3 Desconocida Desconocida
Los datos son recopilados de las siguientes referencias estándar: símbolo de genes de HGNC; locus cromosómico, el nombre del lugar, región crítica, el grupo de complementación de OMIM, el nombre de la proteína de UniProt. Para una descripción de las bases de datos (específicos Locus, HGMD) vinculados a, haga clic aquí.
Entradas de la tabla B. OMIM para el Síndrome de Wolf-Hirschhorn (Ver todo en OMIM)
194.190 de Wolf-Hirschhorn SÍNDROME; WHS
262.350 MOVIDO A 194.190
602.952 WHS CANDIDATO 1 GEN; WHSC1
Genética Molecular Patogénesis
El límite proximal de la WHSCR se definió por la identificación de dos individuos con el fenotipo WHS y una deleción terminal de 1,9 Mb de 4p16.3 que incluye los genes candidatos LEMT1 y WHSC1 [Zollino et al 2003, Rodríguez et al, 2005]. El límite distal de la WHSCR se estableció a través del análisis de las personas con una deleción intersticial 4p16 y un fenotipo WHS [Wright et al, 1997] y las personas con un terminal 4p supresión sin WHS fenotipo [del Sur y otros 2008c].
En el 85% de las deleciones de novo, el origen del cromosoma paterno es eliminado.
WHSC1 es un nuevo gen que se extiende por una región genómica de 90 kb, dos tercios de los cuales los mapas en el extremo telomérico del WHCR. La expresión temporal y espacial de WHSC1 en el desarrollo temprano y las identidades de dominio proteína sugieren que WHSC1 puede jugar un papel importante en el desarrollo normal. Su supresión es probable que contribuya al fenotipo WHS. Sin embargo, la variación en la severidad y el fenotipo de WHS sugiere posibles funciones de los genes que se encuentran proximal y distal a la WHSCR, incluyendo WHSC2 y LETM1 [Zollino et al 2003, Bergemann et al 2005, Rodríguez et al 2005, del Sur y otros, 2007].
LETM1 se ha propuesto como un gen candidato para las crisis. Su posición inmediatamente distal a la región crítica significa que se elimina en casi todos los individuos afectados. En la levadura, se ha demostrado que participan en la homeostasis del potasio mitocondrial [Nowikovsky et al 2004, Schlickum et al 2004]. También es posible que LETM1 no es el único gen implicado en la aparición de convulsiones, como han observado convulsiones en pacientes con deleciones que no incluyen este gen [Maas et al 2008]
Gran parte del trabajo sigue siendo necesaria para identificar la función de WHSC1 y LETM1 en individuos con desarrollo normal y en individuos con WHS, y caracterizar cualquier genes adicionales en y alrededor del WHSCR. Como el análisis detallado de los puntos de interrupción de las supresiones que se disponga, puede resultar más fácil de correlacionar el genotipo con el fenotipo de pequeñas deleciones, posiblemente dilucidar el papel que los genes juegan fuera de la WHSCR en WHS. Esta comprensión puede ser favorecida por la generación de un modelo de ratón para WHS en el que las supresiones de diferentes tamaños abarcan la región WHSCR syntenic. El fenotipo de estos animales fue variable, pero incluye defectos línea media, craneofaciales, y oculares, así como convulsiones [Naf et al 2001, Simon & Bergemann 2008].
El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 1 (FGFRL1) gen, localizado en 4p16.3, representa un gen candidato plausible para una parte del fenotipo craneofacial de WHS [Engbers et al 2009]. FGFRL1 está involucrado en el hueso y cartílago durante el desarrollo embrionario y los ratones nulos Fgfrl1 se ha demostrado que recapitular varias malformaciones congénitas múltiples de WHS [Catela y otros, 2009].
Recursos
Ver Recursos del consumidor para la enfermedad-específica y / o las organizaciones de coordinación de apoyo para este trastorno. Estas organizaciones se han establecido para los individuos y las familias para proporcionar información, apoyo, y el contacto con otras personas afectadas. GeneTests proporciona información acerca de determinadas organizaciones y recursos para el beneficio del lector; GeneTests no es responsable de la información proporcionada por otros organizations.-ED.
Referencias
Genética Médica Proveedores: Una búsqueda en PubMed especializados diseñados para los médicos que se encuentra en la página de PubMed Clinical Queries
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